עלילת הסרט חוזרת אחורה בזמן ומשחזרת את סיפור שני המשחקים הראשונים. הסרט מתחיל עם קלייר רדפילד (קאיה סקודלריו, “סקינס”) המגיעה לאחוזת ספנסר הידועה לשמצה כדי לחפש את אחיה כריס (רובי אמל, “הפלאש”) הנעלם בה. העלילה כולה מתרחשת בעיר ראקון סיטי, שהייתה בעברה עיר משגשגת וביתה של ענקית התרופות “תאגיד המטרייה”. כיום, העיר גוועת, מוזנחת ומוצפת זומבים. כאשר קלייר מגלה כי איגוד המטרייה הוא ככל הנראה האחראי ליצירת המפלצות, עליה לחשוף את האמת ולשרוד את האפוקליפסה.
